เจ้าหญิงวิลเฮลมีเนอ ทรงเข้าพระราชพิธีอภิเษกสมรสกับ พระเจ้าวิลเลิมที่ 1 แห่งเนเธอร์แลนด์ ขณะนั้นทรงดำรงพระอิสริยยศเป็น เจ้าชายวิลเลิม เจ้าชายแห่งออเรนจ์ เมื่อวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2334 พระองค์ได้รับพระราชทานพระอิสริยศเป็น เจ้าหญิงวิลเฮลมีเนอ เจ้าหญิแห่งออเรนจ์ พระวรชายา ต่อมา เจ้าชายวิลเลิมเสด็จขึ้นครองราชย์ เป็นพระมหากษัตริย์แห่งเนเธอร์แลนด์ พระองค์จึงได้รับการสถาปนาเป็น สมเด็จพระราชินีแห่งเนเธอร์แลนด์ โดยทั้ง 2 มีพระราชบุตรร่วมกัน ดังนี้

• พระเจ้าวิลเลิมที่ 2 แห่งเนเธอร์แลนด์ พระมหากษัตริย์เนเธอร์แลนด์พระองค์ต่อมา
• เจ้าชาย (สิ้นพระชนม์ในวันประสูติ)
• เจ้าชายเฟรเดอริกแห่งเนเธอร์แลนด์
• เจ้าหญิงพอลีนแห่งออเรนจ์-นัสเซา
• เจ้าชาย (สิ้นพระชนม์ในวันประสูติ)
• เจ้าหญิงมาริแอนแห่งเนเธอร์แลนด์